Un article dans "Journal of Thoracic Oncology" pour le CRCINA

29 mai 2020

Le Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes-Angers (CRCINA - UMR 1232 Inserm CNRS Université de Nantes Université d'Angers) a publié un article « Delaunay T et al » dans le numéro de Mai 2020 du « Journal of Thoracic Oncology » sur l'implication des délétions homozygotes fréquentes des gènes d'interféron de type I dans le mésothéliome pleural sur la sensibilité au virus de la rougeole oncolytique.

Contact : jean-francois.fonteneau@inserm.fr

Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Nantes Angers (CRCINA, INSERM UMR1232), Institut de Recherche en Santé de l'Université de Nantes, 8 quai Moncousu, BP 70721, 44007 Nantes cedex 1

Depuis plus de 10 ans, notre équipe dirigée par le Dr Marc Grégoire au CRCINA (Centre de recherche cancérologie et immunologie Nantes Angers) s’intéresse à la virothérapie anti-tumorale, une approche thérapeutique qui consiste à utiliser des virus oncolytiques (OV) qui vont infecter et tuer exclusivement les cellules tumorales chez le patient. Cette approche est en fort développement depuis qu’un premier OV, l’Imlygic, a été autorisé par l’Agence Européenne du Médicament et la Food and Drug Administration pour le traitement du mélanome métastatique en 2015.

En collaboration avec les Dr Frédéric Tangy de l’Institut Pasteur, Dr Didier Jean du centre de recherche des Cordeliers et les départements de pneumologie et d’oncologie du CHU de Nantes, le Dr Jean-François Fonteneau étudie la souche atténuée du virus de la rougeole (MV, Measles virus) qui est massivement utilisée pour vacciner les jeunes enfants. En effet, cette souche atténuée infecte et tue in vitro de nombreuses lignées cellulaires de différents cancers (mésothéliome, mélanome, adénocarcinome pulmonaire et colique…), tandis qu’elle n’est pas capable de tuer les cellules saines. De plus, des expériences réalisées chez des souris porteuses de tumeurs montrent que l’injection de ce virus peut provoquer leur rejet. Les mécanismes de la sensibilité des cellules tumorales à ce virus n’étaient alors pas totalement connus. Notre équipe s’est donc lancée en 2012 dans l’identification de ces mécanismes avec le soutien de la ligue contre le cancer (Nationale et régionale Grand-ouest), la fondation de l’Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC), La Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), la Fondation du Souffle, le Cancéropôle Grand Ouest et l’agence nationale de la recherche (ANR).

En 2015, le Dr Carole Acharda montré dans le cadre d’une thèse dirigée par le Dr Fonteneau que 70% des lignées cellulaires de mésothéliome (cancer de la plèvre majoritairement dû à une exposition à l’amiante) étaient sensibles au MV, parce qu’elles présentent des défauts dans l’un des mécanismes les plus importants pour se protéger des virus : la réponse antivirale interféron de type I (1). Les cellules saines et les lignées cellulaires de mésothéliome résistantes ne sont pas tuées par le MV car leur réponse interféron de type I les protège. La même observation a ensuite été faite pour le mélanome (cancer de la peau) par une autre étudiante en thèse, le Dr Ferdaous Allagui (2). Elle a montré que 80% des lignées de mélanome sont sensibles au MV car elles présentent aussi des défauts de cette réponse antivirale. Les cellules saines de la peau dont les mélanocytes sont protégées contre le virus car leur réponse interféron de type I est fonctionnelle.

Le Dr Tiphaine Delaunay, aussi étudiante en thèse, a poursuivi ces travaux afin de déterminer pourquoi les défenses antivirales, notamment la réponse interféron de type I n’était pas fonctionnelle dans certaines lignées cellulaires de mésothéliome. Toutes les cellules possèdent des protéines qui ont pour fonction de détecter une infection virale, c’est-à-dire la présence d’un virus à l’intérieur de la cellule. Lorsqu’un virus est détecté, un signal est envoyé dans le noyau pour que les gènes codant les interférons de type I soient activés. La cellule va alors produire et sécréter des interférons de type I : les interféron-alpha et l’interféron-beta. Ces hormones du système immunitaire qu’on appelle cytokines vont alors signaler à la cellule infectée et aux cellules voisines la présence du virus et leur ordonner d’exprimer de nombreux gènes pour se mettre dans un état antiviral afin de bloquer le cycle réplicatif du virus. Ces cytokines vont aussi prévenir le système immunitaire pour qu’il développe une réponse antivirale. Le Dr Delaunay a tout d’abord observé que toutes les lignées tumorales sensibles étaient capables de détecter le MV et que le signal de détection allait bien jusqu’au noyau des cellules infectées. Cependant la majorité des lignées sensibles ne produisaient pas d’interférons de type I en réponse au virus et n’était donc pas capable de se mettre dans un état de protection antiviral. Le défaut semblait donc se situer dans le noyau des cellules au niveau des gènes qui codent pour les interférons de type I.

Lors du développement tumoral, des altérations de certains gènes ont lieu, comme par exemple les mutations qui modifient le code du gène. Il y a aussi les délétions bi-alléliques qui consistent en la disparition des deux copies d’un même gène (copie maternelle et copie paternelle). Le Dr Delaunay a donc voulu savoir si dans les lignées qui ne produisaient pas d’interféron de type I en réponse au virus, les gènes codant les interférons de type I étaient absents, ce qui pourrait expliquer l’incapacité de sécrétion de ces cytokines en réponse au virus. Après analyse, plusieurs lignées de mésothéliome sensibles au MV présentaient une délétion bi-allélique de tous les gènes codant pour les interférons de type I (IFN-alpha et IFN-beta). Ces lignées tumorales ne peuvent donc plus produire ces cytokines afin de se défendre contre l’infection par le MV. De plus, nous avons mis en évidence que la délétion des gènes interférons de type I (environ 20% des patients) était une conséquence de la délétion du gène suppresseur de tumeur de tumeur CDKN2A qui est un des événements les plus fréquents (environ 75% des patients) à l’origine de la transformation tumorale des cellules de la plèvre. En effet, les gènes interférons de type I sont situés sur le chromosome 9 juste à côté du gène CDKN2A. Lorsque les gènes CDKN2A sont délétés, cela est souvent accompagné par la délétion des gènes interférons de type I.

Grace à une analyse de la base de données internationale « The Cancer Genome Atlas (TCGA) », nous avons montré que dans les nombreux cancers où les délétions de CDKN2A étaient fréquentes, les délétions des gènes interférons de type I étaient aussi souvent présentes. Par exemple, pour le glioblastome qui fait l’objet de nombreux essais cliniques de virothérapie anti-tumorale, c’est près d’un patient sur quatre qui présente des cellules tumorales ayant perdu les gènes interféron de type I.

Nous évaluons donc maintenant si ces délétions des gènes interféron de type I pourraient représenter un marqueur intéressant pour sélectionner les patients les plus susceptibles de répondre à la virothérapie anti-tumorale. De plus, ces travaux nous ont permis d’imaginer plusieurs stratégies que nous testons actuellement pour améliorer l’efficacité de la virothérapie anti-tumorale. Enfin, ces travaux sont utiles pour le développement de la Start-up ONCOVITA fondée par les Dr Frédéric Tangy et Dr Marc Grégoire et qui va permettre de développer des essais cliniques de virothérapie anti-tumorale basée sur l’utilisation du MV.

Cette étude vient d’être publiée dans le numéro de Mai du « Journal of Thoracic Oncology » (3). Elle est accompagnée d’un éditorial écrit par le Dr Tobias Peikert, clinicien de la Mayo Clinic (Rochester, MN, Etats-Unis), spécialiste du traitement du mésothéliome, notamment par le MV (4). Cet article a également fait l'objet d’un échange de lettres à l’éditeur du « Journal of Thoracic Oncology » (5) (6) qui seront publiées dans le numéro de juin de ce journal.

 

 

Références bibliographiques :

1.    Achard C, Boisgerault N, Delaunay T, Roulois D, Nedellec S, Royer PJ, Pain M, Mesel-Lemoine M, Cellerin L, Magnan A, Tangy F, Grégoire M, and Fonteneau JF. 2015. Sensitivity of pleural mesothelioma to oncolytic measles virus depends on defects of the type I interferon response. Oncotarget. 2015. 6(42):44892-904.

2.    Allagui F, Achard C, Panterne C, Combredet C, Labarriere N, Dreno B, Elgaaied AB, Pouliquen D, Tangy F, Fonteneau JF, Grégoire M, Boisgerault N. 2017. Modulation of the Type I Interferon Response Defines the Sensitivity of Human Melanoma Cells to Oncolytic Measles Virus. Curr Gene Ther. 2017.16(6):419-428.

3.    Delaunay T, Achard C, Boisgerault N, Dutoit S, Blanquart C, Royer PJ, Combredet C, Minvielle S, Quetel L, Meiller C, Jean D, Fradin D, Bennouna J, Magnan A, Cellerin L, Tangy F, Grégoire M and Fonteneau JF. Frequent bi-allelic deletions of type I interferon genes in mesothelioma confer sensitivity to oncolytic measles virus. J Thorac Oncol. 2020. May;15(5):827-842.

4.    Peikert T. Personalized Oncolytic Therapy: The Next Step Toward the Successful Clinical Application of Vaccine-Strain Measles Viruses for Cancer Therapy? J Thorac Oncol. 2020. May;15(5):689-691.

5.    Yang H, Xu D, Gao Y, Schmid RA, Peng RW. Oncolytic Viral Therapy for Malignant Pleural Mesothelioma. J Thorac Oncol. Sous presse.

6.    Jean D, Delaunay T, Meiller C, Boisgerault N, Grard M, Caruso S, Blanquart C, Felley-Bosco E, Bennouna J, Tangy F, Grégoire M, Fonteneau JF. Reply to : Oncolytic Viral Therapy for Malignant Pleural Mesothelioma. J Thorac Oncol. Sous presse.


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